La prima occupazione del territorio di Aeclanum dovrebbe risalire almeno alla fine dell'età arcaica, VI-V secolo a.C. Sino al III secolo a.C. piccole comunità di Sanniti dovevano essere accentrate intorno al santuario dedicato alla dea Mefite, di cui resta testimonianza in qualche struttura muraria rinvenuta poco al di fuori della città romana e soprattutto in diverse iscrizioni in lingua osca. Ma il primo stimolo all'urbanizzazione del sito deve essere coinciso con la costruzione intorno al 190 a.C. del tratto di via Appia che, collegando Benevento a Venosa, attraversava Aeclanum. Di questa prima fase non abbiamo molte informazioni ma sappiamo che il centro urbano doveva essere attorniato e difeso solo da una palizzata lignea. La prima importante sistemazione urbanistica si ha poi nel I secolo a.C. e di essa restano tracce in imponenti strutture di terrazzamento di edifici pubblici, venute in luce nel 2007 presso la Casa Cantoniera, così come nella cinta muraria.

L'aspetto urbanistico e monumentale della città, quale oggi è visibile, risale però in gran parte al II secolo d.C. quando Aeclanum divenne colonia romana; a quest'epoca vanno infatti attribuiti i principali edifici pubblici noti e l'impianto viario, che segue l'orografia dei luoghi. Il macellum e le terme risalgono a questa fase, mentre del vasto quartiere abitativo sinora scavato non sono chiare le cronologie.

In età tardo antica, forse nel 346 d.C., un terribile terremoto devastò la città; la ricostruzione che ne seguì apre l'ultima fase di vita di Aeclanum, durata sino al VII secolo d.C.. Alla fine del IV secolo d.C., quando la città divenne sede di diocesi, risale la costruzione della basilica cristiana, che comporta una parziale ristrutturazione del centro urbano.

Col tempo l'area dell'abitato si restringe, concentrandosi verosimilmente nella parte più alta, che è spesso occupata da insediamenti produttivi artigianali, precedentemente localizzati all'esterno delle mura.

La crisi economica e politica che caratterizzò il periodo, insieme ai terremoti che colpirono l'area e soprattutto al calo d'importanza che questo tratto dell'Appia ebbe come asse viario principale per la Puglia in conseguenza della costruzione della via Traiana, fecero sì che nell'VIII secolo d.C. della gloriosa città di Aeclanum non rimanesse altro che un semplice casale lungo l'Appia, detto Quintodecimo per la sua distanza da Benevento.